بررسی بیوسنتز كلسترول

مقاله بررسی بیوسنتز كلسترول در 29 صفحه ورد قابل ویرایش

بررسی بیوسنتز كلسترول

-          

6 Acetyl – coA+ 6Acetoacetyl –coA +14NADPH+14H⁺ +5H₂­O+18ATP+O₂

Lanosterol +14NADP⁺+12COA-S-H+18ADP+6Pi+4PPP+6C0₂

ساختمان كلسترول:

كلسترول در سه مرحله از استیل كوآنزیم A سنتز می شود.

این استروئید سیالیت غشاء سلولی جانوران را تعدیل می كند. و پیش ساز هورمونهای استروئیدی مانند پروژسترون، تستوسترون. استرادیول وكورتیزول می باشد. تمامی 27 اتم كربن كلسترول در طی یك فرایند سنتزی سه مرحله ای از استیل COA مشتق می شوند.

1- مرحله اول سنتز ایزوپنتیل پیروفسفات می باشد . این ماده یك واحد فعال شده ایزوپرن است كه واحد ساختاری كلید ی كلسترول به شمار می آید.

2-   مرحله دوم متراكم شدن شش مولكول ایزوپنتیل پیرو فسفات اسكوالن می باشد.

3- در مرحله سوم، اسكوالن در اثر واكنشی شگفت آور به صورت حلقه ای در می آید ودر ادامه محصول چهارحلقه ای به كلسترول تبدیل می شود.

سنتز موالونات، كه به صورت ایزوپنتینیل پیرو فسفات فعال می شود ، سنتز كلسترول را شروع می كند.

اولین مرحله سنتز كلسترول تشكیل ایزوپنتیل پیرو فسفات از استیل COA می باشد این دسته واكنش ها كه در سیتوزول اتفاق می افتد با تشكیل 3- هیدروكسی 3- متیل گلوتاریل COA (HMG COA) از استیل COA و استواستیل COA كوآ آغاز می شود. این حد وسط جهت سنتز كلسترول به موالونات احیا می شود.

سرنوشت 3- هیدروكسی- 3- متیل گلوتاریل CoA كوآ. در سیتوزول HMG-CoA به موالونات تبدیل می گردد. در میتوكندری به استیل CoA و استواستات تبدیل می شود.

سنتز موالونات مرحله محدود كننده در تشكیل كلسترول است . آنزیمی كه این مرحله برگشت نا پذیر را كاتالیز می كند،3- هیدروكسی3- متیل گلوتاریل كوآردو كتاز(COA-HMG ردوكتاز) نام دارد. همانطور كه مورد بحث قرار خواهد گرفت این آنزیم یك جایگاه كنترلی مهم در بیوسنتز كلسترول است.

3-Hydroxy–3-methyl glutaryl COA+2NADPH+2H+mevalonate+2NADP++COA

HGA- CoA  ردوكتاز یك پروتئین سرتاسری در شبكه آندوپلاسمی است.

موالونات در سه واكنش متوالی كه نیاز به ATP دارد به 3- ایزو پنتینیل پیروفسفات تبدیل می شود. دكربوكسیله شدن موالونات، ایزو پنتینیل پیرو فسفات را تولید می كند. این مولكول یك واحد فعال شده ایزوپرنی است كه واحد ساختاری بسیاری از زیست مولكول‌های مهم در تما م فرمانروهای حیات می باشد.

سنتز ایزوپنتینیل پیروفسفات، این حد واسط فعال شده در سه مرحله از موالونات تشكیل می شود كه آخرین آنها یك دكربوكسیله شدن را شامل می شود.

اسكوالن(C₃₀)  از شش مولكول ایزوپنتیل پیرو فسفات (C₅) سنتز می شود.

اسكوالن بوسیله توالی از واكنش های زیر از ایزوپنتیل پیروفسفات سنتز می شود.

C₅C₁₀C₁₅C₃₀

این مرحله از سنتز كلسترول با ایزومری شدن ایزوپنتنیل پیرو فسفات به دی متیل الیل پیرو فسفات آغاز می گردد.

این واحد های ایزومری C₅ با هم تركیب شده ویك تركیب C₁₀ را بوجود می آورند: ایزو پنتنیل پیروفسفات به یك یون كربانیوم آلیلی تشكیل شده از دی متیل آلیل پیرو فسفات حمله می كند تا جرانیل پیروفسفات تولید گردد. همین نوع واكنش دوباره روی می دهد : جرانیل پیرو فسفات به یك یون كربانیوم آلیلی تبدیل می شود كه مورد حمله ایزوپنتنیل پیرو فسفات قرار می گیرد. تركیب C₁₅ حاصله فارنزیل پیرو فسفات نام دارد. یك آنزیم، جرانیل پیروفسفات هر یك از این واكنشهای تراكمی را كاتالیز می كند.

به این نارسایی ها تخریب می كنیم.

بچه های SC5d^-1 مرده به دنیا آمدند، لاتوسترول بالا دارند و سطح كلسترولشان كم است . عیب SC5d^-/- یافت شده سازگار با پیامهای جوجه تیغی آسیب دیده می‎باشد و به نظر می رسد كه نتیجه كاهش كلسترول نسبت به افزایش لاتوسترول می‎باشد. بیماری كه در ابتدا به عنوان SLOS  غیرطبیعی با mucolipidosis وجود داشت با تجزیه مولكولی و بیوشیمیایی به عنوان لاتوسترولوزیز نشان داد. ما یك جهش هموزیگوت از

SC5D در این بیماران تعریف كردیم. یك جنبه واحد از فنوتیپ لاتوسترولوزیز تركیبی از سندروم بد شكلی و نقص ذخیره درون سلولی می‎باشد.

چنانچه نشان داده شد نقوص مادرزادی سنتز كلسترول باعث تعدادی سندرومهای بدشكلی در انسان می‎شود به عنوان مثال سندروم SLOS به علت نقص فعالیت آنزیم -B3 هیدروكسی استرول  ردوكتاز می‎باشد. دیگر سندرومهای بدشكلی به علت نقص سنتز كلسترول شامل دسموسترولوزیز (نقص در 3  هیدروكسی استرول  و ایزومراز)، دیسپلازی اسكلتی گرینبرگ (نقص در 3 هیدروكسی استرول  و    ایزومراز و 3 هیدروكسی استرول دهیدروژناز). اگرچه نقص مولكولی گزارش نشده است، فعالیت لانوسترول 14-  دی متیلاز آسیب دیده مرتبط با بعضی موارد از سندرم Antley- Bixler می‎باشد.

لاتوسترول 5 دساتوراز (ژن SC5D) تبدیل لاتوسترول به 7 دهیدروكلسترول در مسیر سنتز كلسترول بر عهده دارد. در مرحله آنزیمی بعدی، 7 دهیدروكلسترول به وسیله دهیدروكلسترول/ دوكتاز احیا می‎شود و كلسترول را به وجود می‎آورد. جهش های 7 دهیدروكسی ردوكتاز باعث SLOS می‎شود كه یك بیماری اتوزومی مغلوب سندروم ناهنجاری چندگانه، عقب ماندگی مادرزادی با تخمین عمومیت  تا  در امریكای شمالی.

بچه های Dhcr7^-/- عقب ماندگی جسمی و غیرطبیعی بودن چهره ای جمجمه ای شامل شكاف كام، تغذیه ضعیف و مكیدن ناهماهنگ،‌ هیپوتونی و حركات كاهش یافته را نشان دادند. برای یافتن فرایندهای پاتوفیزیولوژیكی كه اساس پیدایش ناهنجاری در SLOS و Dhcr7^-/- هستند اثرات كاهش سطح كلسترول در مقابل اثرات نقص زای افزایش 7DHC را بررسی می كنیم. برای كمك به تمایز بین این افراد دو امكان، مامدل mouse در Sc5d تخریب شده، تولید می كنیم. از جنین های موتان SC5d انتظار می رود كه كاهش در سطح كلسترول داشته باشند مانند جنین های موتان Dhcr7 ، با این وجود، لاتوسترول نسبت به 7DHC به عنوان ماده میانی تجمع می یابد. دومین هدف تولید موتان Sc5d تشخیص سندرم لاتوسترولوزیز انسانی می‎باشد.

تخریب ژن لاتوسترول 5- دساتوراز:

SC5d در سلولهای بنیادی جنین موش با استفاده از تركیب مجدد همولوگ هدفدار تخریب شد. تركیب مجدد بین ناقل و الل SC5d اندوژن منجر به ورود ژن نئومایسین فسفوترانسفراز و حذف اگزون 5 و جزئی از اگزون 6 ژن SC5d شد. آنالیزساترن بلات DNAی ژنومی ECORI از كلونهای سلول بنیادی جنینی با مقاومت G418 ، 2 كلون 5/1% را تشخیص داد در تركیب جدید همولوگ كه بین ناقل و الل SC5d اتفاق افتاد. كلون های 48 و 83 استفاده شد برای تولید یاخته هایی كه انتقال می دهند و یك فنوتیپ تشخیصی با این خطوط مشاهده شد.

موش هتروزیگوت فنوتیپ نرمال را نشان داد. بنابراین ما SC5d^+/- را برای تعیین اینكه یك فنوتیپ مغلوب حضور دارد نشان می‎دهیم. پس یك نسبت مندلی بین زاده ها رعایت شد -- %3/22 و -+%50 و ++ %5/27

فهرست مطالب

عنوان                                                                                                                صفحه

معادله كلی مسیر بیوسنتز كلسترول..................................................................... 1

بیوسنتز كلسترول.................................................................................................. 2

بیوسنتز كلسترول- مرحله اول............................................................................. 2

بیوسنتز كلسترول- مرحله دوم............................................................................. 4

بیوسنتز كلسترول- مرحله سوم........................................................................... 6

تنظیم بیوسنتز كلسترول........................................................................................ 7

SREBP_S چیست؟................................................................................................... 10

ناهنجاریهای مربوط به نقص در بیوسنتز كلسترول............................................. 11

-         سندروم SLOS................................................................................................................................ 11

-         لاتواسترولوزیز............................................................................................... 16

منابع...................................................................................................................... 23

برچسب ها : بررسی بیوسنتز كلسترول , تحقیق بررسی بیوسنتز كلسترول , پروژه بررسی بیوسنتز كلسترول , مقاله بررسی بیوسنتز كلسترول , دانلود تحقیق بررسی بیوسنتز كلسترول , پروژه , پژوهش , مقاله , جزوه , تحقیق , دانلود پروژه , دانلود پژوهش , دانلود مقاله , دانلود جزوه , دانلود تحقیق